Du IXe siècle au XIVe siècle, le Rhône est une frontière politique entre le Saint-Empire romain et germanique et le royaume de France. Tout en étant intégrée au Dauphiné et par conséquent au Saint-Empire, Valence
reste sous l'autorité de l'évêque et des comtes du Valentinois, et ne sera rattachée au royaume de France qu'en 1446.
Située à la jonction entre langue d'oïl et langue d'oc, Valence est également une frontière linguistique. Enfin, sa localisation en fait un lieu de convergence de styles architecturaux. La cathédrale Saint-Apollinaire témoigne de l'assimilation de courants divers.
Le Dauphiné Louis II, futur roi Louis XI, créé l'Université de Valence en 1452 Des enseignants célèbres y professent du XVIe au XVIIIe siècles dont Philippe Décius, Jacques Cujas et Jean-Joseph Menuret, collaborateur de l'Encyclopédie. L'activité universitaire attire à Valence libraires et imprimeurs qui sont à l'origine du développement d'une nouvelle industrie liée aux progrès culturels.
Pourtant, le déclin de l'université est amorcé dès le début du XVIIIe siècle. Fermée en 1792, il faut attendre les années 1970 pour voir renaître la nouvelle université riche aujourd'hui de plusieurs départements (littérature, sciences, techniques...).
Du fait de sa situation géographique, Valence n'a cessé d'être une place militaire. Place forte dès l'époque antique, elle se dote au XVIe siècle d'une citadelle, véritable bastion défensif érigé en raison des conflits religieux des années 1560.
Le régiment de la Fère s'installe à Valence en 1783, date à laquelle on aménage un polygone d'artillerie. Bonaparte comptera parmi les jeunes et brillants élèves de l'école militaire valentinoise. Aujourd'hui encore, la ville abrite un régiment de Spahis.
Toujours en raison de sa situation géographique la ville a joué un rôle d'accueil de populations aux différentes étapes de son histoire. La Cathédrale, par son plan, témoigne de son rôle d'église de pèlerinage. L'ordre de Saint-Ruf, installé en ville, avait pour vocation d'héberger les pèlerins de passage. Par ailleurs, Valence accueille de nombreuses communautés étrangères, mais la plus importante reste la communauté arménienne, présente à Valence depuis 1920.
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